Mesut Oezil bắt đầu chơi cho tuyển Đức từ đội U19. Dấu ấn lớn nhất của tiền vệ có biệt danh "Nemo" cho tuyển trẻ Die Mannschaft chính là chức vô địch tại giải U21 châu Âu vào năm 2009. Trong trận chung kết với Tam sư, Oezil là tác giả của bàn thắng thứ hai, góp công vào chiến thắng giòn giã 4-0 của đội nhà.
Ngày 12/8/2009, Oezil có lần đầu đá chính cho tuyển Đức trong trận gặp Azerbaijan tại vòng loại World Cup 2010. Khi ấy, cầu thủ gốc Thổ Nhĩ Kỳ được vào sân ở phút 84 thay cho tiền đạo Mario Gomez.
Chưa đầy một tháng sau, Oezil ghi bàn thắng đầu tiên cho "cỗ xe tăng Đức". Đó là pha lập công nâng tỷ số lên 2-0 trong trận giao hữu với Nam Phi tại Leverkusen.
Oezil có kỳ World Cup 2010 rất thành công. Anh đóng góp một bàn và ba đường kiến tạo giúp tuyển Đức lọt đến trận bán kết. Bản thân Oezil cũng có tên trong danh sách đề cử cho danh hiệu Quả bóng vàng của giải đấu.
Tuyển Đức của Oezil tiêp tục lọt đến trận bán kết của Euro 2012. Tuy nhiên, trong một ngày Balotelli tỏa sáng với một cú đúp, bàn thắng muộn trên chấm 11m của Oezil là không đủ giúp đội nhà đi tiếp.
Đỉnh cao của Oezil đến tại World Cup 2014. Sau khi ghi 8 bàn tại vòng loại, tiền vệ mang áo số 8 tiếp tục trở thành ngòi nổ đáng sợ ở Brazil. Anh có pha lập công quan trọng trong chiến thắng 2-1 của "cỗ xe tăng" trước Algeria tại vòng 16 đội.
Đánh bại Argentina 1-0 ở trận chung kết năm đó, tuyển Đức chính thức có lần thứ 4 vô địch World Cup. Đây cũng là danh hiệu lớn duy nhất của Oezil trong màu áo đội tuyển quốc gia.
Oezil khởi đầu Euro 2016 bằng đường kiến tao thuận lợi để Mario Gomez ấn định tỷ số 2-0 trong trận mở màn. Ngày 21/6/2016, cầu thủ đang chơi cho Arsenal tiếp tục thi đấu chói sáng khi chuyền chính xác đến 99% và tạo 6 cơ hội trong chiến thắng của đội nhà trước Bắc Ireland. Dù vậy, màn trình diễn đáng nhớ nhất của Oezil là tại trận tứ kết với Italy khi anh ghi một bàn thắng nhưng lại bỏ lỡ một quả 11m trong loạt đấu súng. Đức vẫn đánh bại đối thủ trong trận đấu này (thắng penalty 6-5) và chỉ chịu dừng bước tại bán kết.
Ngay trước thềm World Cup 2018 diễn ra, Oezil cùng người đồng đội Guendogan nhận vô vàn chỉ trích từ dư luận khi chụp chung với Tổng thống Thổ Nhĩ Kỳ Recep Tayyip Erdogan. Trong trận giao hữu với tuyển Áo, những tiếng la ó Oezil xuất hiện khắp mặt sân.
Tuyển Đức sau đó có một giải đấu tồi tệ tại Nga, Là nhà đương kim vô địch, thầy trò HLV Joachim Loew chỉ ghi được vỏn vẹn 2 bàn và bị loại sau khi đứng cuối bảng F. Oezil trở thành cái tên bị chỉ trích nặng nề nhất. Giám đốc thể thao Oliver Bierhoff thừa nhận nên loại Oezil từ đầu giải trong khi DFB yêu cầu cầu thủ này phải giải trình về bức ảnh với Tổng thống Erdogan. Cảm thấy bị phân biệt chủng tộc, ngày 23/7, Oezil đã tuyên bố chia tay màu áo đội tuyển quốc gia.
Sau gần 9 năm, Oezil đã có 92 lần ra sân cho Die Mannschaft, ghi được 23 bàn và có 40 đường kiến tạo. Cây viết Raphael Honigstein của ESPN cho rằng việc thiếu vắng tiền vệ này sẽ là mất mát lớn với với tuyển Đức.